Ogólnopolskie Stowarzyszenie Pomocy Chorym Na Przewlekłą Białaczkę Szpikową

Menu

Dla pacjenta

Remisja bez leczenia: Jak dzisiejsi pacjenci z przewlekłą białaczką szpikową mogą dążyć do życia bez leków
• 12 LIPCA 2024
• JANET FRICKER
Dowody na to, że znaczna liczba pacjentów z bardzo dobrze kontrolowaną przewlekłą białaczką szpikową może osiągnąć trwałą remisję, nawet jeśli zaprzestaną leczenia, otwierają możliwości leczenia tej choroby bez leków. Janet Fricker rozmawia z badaczami, którzy przeprowadzili badania nad zaprzestaniem leczenia i obecnie próbują zidentyfikować zaangażowane mechanizmy i jak sprawić, by działały w przypadku szerszej grupy pacjentów
Na początku tysiąclecia krajobraz terapeutyczny przewlekłej białaczki szpikowej (CML), rzadkiego rodzaju nowotworu krwi atakującego szpik kostny i białe krwinki, został przekształcony przez pojawienie się rewolucyjnego leku na raka. Był to imatinib (Glivec), pierwszy z racjonalnie zaprojektowanych, małocząsteczkowych inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI), które od tego czasu rozpowszechniły się do stosowania w szerokim zakresie nowotworów. Lek działa poprzez ukierunkowanie na BCR-ABL, gen fuzyjny, który powstaje w wyniku translokacji między chromosomem 9 i 22 (znanym również jako chromosom Philadelphia), który wytwarza nieprawidłowe białko w szpiku kostnym, co prowadzi do nadmiernego wzrostu czerwonych i białych krwinek.
Prawie z dnia na dzień przekształciło przewlekłą białaczkę szpikową z choroby o ponurych rokowaniach, w której tylko jeden na pięciu pacjentów żył dłużej niż 10 lat, w przewlekłą chorobę, w której codzienne przyjmowanie pigułki pozwalało pacjentom osiągnąć normalną oczekiwaną długość życia. Zasygnalizowało również strategiczną zmianę w podejściu do terapii nowotworowej, w kierunku długoterminowego powstrzymywania poprzez hamowanie patologicznych szlaków sygnałowych za pomocą „cytostatyków”, w przeciwieństwie do tradycyjnego celu strategicznego polegającego na zabijaniu każdej komórki rakowej za pomocą „cytotoksyków”.
Leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej (w tym imatinib pierwszej generacji, dasatynib drugiej generacji, nilotynib, radotynib i bosutynib, a także ponatynib trzeciej generacji) pozwalają pacjentom z przewlekłą białaczką szpikową na osiągnięcie wyleczenia funkcjonalnego, co oznacza, że większość osób może żyć w oparciu o terapię aż do śmierci z innego powodu.
Sukces tej strategii w przypadku nowotworu hematologicznego o stosunkowo prostej patologii dał impuls wizji przekształcenia innych typów nowotworów z ostrych i potencjalnie śmiertelnych chorób w możliwe do opanowania przewlekłe schorzenia. Jednak strategia „powstrzymywania” przyniosła ze sobą ciężar całego życia w leczeniu, które, chociaż zwykle mniej toksyczne niż tradycyjne terapie przeciwnowotworowe, nadal wiąże się z wieloma uciążliwymi skutkami ubocznymi. Tak więc, gdy początkowa euforia związana z imatinibem i jego następcami TKI opadła, zaczęto zadawać pytania o możliwości bezpiecznego zrobienia krótkiej przerwy w leczeniu… lub, gdy reakcje są naprawdę imponujące, może nawet całkowitego zaprzestania leczenia.
Odpowiedzi na te pytania uzyskano w serii badań klinicznych, które obecnie otwierają przed wieloma pacjentami z przewlekłą białaczką szpikową perspektywę bezpiecznego zaprzestania przyjmowania leków, pod warunkiem regularnego monitorowania, z możliwością ponownego rozpoczęcia leczenia bez dodatkowego ryzyka, jeśli markery krwi wykażą taką potrzebę.
Chociaż nie wszyscy pacjenci spełniający kryteria zaprzestania leczenia faktycznie to robią, wielu pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) z radością przyjmuje szansę na życie „bez leków”. Obecnie skupiamy się na pogłębieniu naszej wiedzy na temat tego, dlaczego niektórzy pacjenci kwalifikujący się do zaprzestania leczenia stwierdzają, że po pewnym czasie muszą powrócić do przyjmowania TKI, a także na opracowaniu sposobu zwiększenia odsetka pacjentów, którzy są w stanie przerwać leczenie na dłuższe okresy, a nawet na czas nieokreślony – z możliwą rolą w poprawie odpowiedzi immunologicznej.
Sukces tej strategii zatrzymania choroby jest uważnie obserwowany przez lekarzy i rzeczników praw pacjentów w innych przypadkach rozsianego raka, w tym przerzutowego raka piersi, prostaty i płuc – temat ten zostanie omówiony w przyszłym artykule.
Zatrzymanie leczenia
Pomysł, że pacjenci z przewlekłą białaczką szpikową (CML) mogą przestać przyjmować lek blokujący szkodliwe sygnały kinazy pochodzące z ich połączonych genów BCR-ABL, pojawił się po raz pierwszy w 2007 r., zaledwie sześć lat po pierwszej rejestracji imatinibu. Gdy bezprecedensowy wpływ imatinibu stał się jasny – zarówno pod względem głębokości, jak i czasu trwania odpowiedzi – zaczęto zadawać pytania, czy u pacjentów wykazujących „głęboką odpowiedź molekularną” (zdefiniowaną jako redukcja białka BCR-ABL we krwi do nie więcej niż 1/10 000 poziomu sprzed leczenia) choroba może pozostać pod kontrolą – w „remisji bez leczenia” – bez konieczności kontynuowania leczenia farmakologicznego.
Impulsem do zadania tego pytania były obawy hematologów, że oprócz skutków ubocznych zakłócających codzienne życie pacjentów (zmęczenie, depresja, zaburzenia snu i biegunka), zaczynają oni dostrzegać poważne długoterminowe konsekwencje, w tym trwałe uszkodzenia serca, nerek, płuc i wątroby pacjentów. Jednocześnie sporadycznie zgłaszano przypadki kobiet, u których nastąpiła długotrwała remisja po podjęciu decyzji o zaprzestaniu przyjmowania TKI w celu zaplanowania ciąży (TKI są teratogenne).
„Mieliśmy świadomość, że najlepszym sposobem na zapewnienie naszym pacjentom normalnego życia jest zaprzestanie leczenia”
Siłą napędową pierwszych prób zatrzymania TKI w przewlekłej białaczce szpikowej był François-Xavier Mahon z Uniwersytetu w Bordeaux, który koordynował pierwsze badanie zatrzymania. „Mieliśmy świadomość, że najlepszym sposobem na osiągnięcie normalnego życia dla naszych pacjentów jest przerwanie leczenia” – mówi.
Od samego początku Mahon był przekonany, że zaprzestanie podawania imatinibu zadziała u niektórych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML). To przekonanie wynikało z jego wcześniejszego doświadczenia w kierowaniu badaniem, w którym badano wpływ zaprzestania podawania interferonu alfa (standard leczenia przed podaniem imatinibu) u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową doświadczających poważnych skutków ubocznych.badanie interferonu alfa, opublikowane w JCO w 2002 r., wykazały, że u niewielkiego odsetka pacjentów możliwe było osiągnięcie trwałej remisji po zaprzestaniu leczenia.
Budowanie dowodów
W przypadku TKI Mahon najpierw podjął siębadanie pilotażowe zaprzestanie imatinibuu 12 pacjentów, u których przez ponad dwa lata utrzymywała się głęboka odpowiedź molekularna. Opublikowane w czasopiśmie Blood w 2007 r. badanie wykazało, że po 18 miesiącach obserwacji połowa z nich nadal miała niewykrywalne poziomy BCR-ABL.
Następnie Mahon przekonał kolegów z francuskiej grupy CML (FI-LMC) do wzięcia udziału wZatrzymaj badanie Imatinibu (STIM1), w którym wzięło udział 100 pacjentów z 19 uczestniczących instytucji we Francji. Aby kwalifikować się do badania, pacjenci z przewlekłą białaczką szpikową (CML) musieli być leczeni imatinibem i znajdować się w stanie ciągłej całkowitej remisji molekularnej (odpowiednik 4,5-logarytmicznej redukcji BCR-ABL) przez ponad dwa lata. Mahon złożył wniosek o dotację do francuskiego Ministerstwa Zdrowia na sfinansowanie badania, wiedząc, że przekonanie firmy farmaceutycznej do sfinansowania tego projektu byłoby jak proszenie indyków o głosowanie na Boże Narodzenie.
Wyniki opublikowane w czasopiśmie Lancet Oncology w 2010 r. wykazały, że 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia u 41% z 69 obserwowanych pacjentów nie uzyskano wyników molekularnie ujemnych.
Chociaż wyniki tego badania były bardzo zachęcające, ponad połowa uczestników była wcześniej leczona interferonem alfa, co nie było już standardem leczenia. Dlatego Mahon rozpoczął drugie badanie,STIM2, do którego rozpoczęto rekrutację pacjentów w 2011 r. i w którym wzięło udział 218 pacjentów leczonych wyłącznie imatinibem.ostateczne rezultatyBadania opublikowane w 2019 r. w czasopiśmie Clinical Cancer Research wykazały, że sześć miesięcy po zaprzestaniu leczenia imatinibem u 52% pacjentów nie stwierdzono żadnych molekularnych oznak nawrotu choroby, a odsetek ten spadł jedynie nieznacznie po 24 miesiącach, do 50%.
„Większość nawrotów molekularnych wystąpiła w ciągu pierwszych sześciu miesięcy od zaprzestania leczenia, a po sześciu miesiącach prawdopodobieństwo to było rzadkim zdarzeniem”
„Łącząc oba badania STIM, zaobserwowaliśmy, że większość nawrotów molekularnych wystąpiła w ciągu pierwszych sześciu miesięcy od zaprzestania, a po sześciu miesiącach prawdopodobieństwo było rzadkim zdarzeniem” — mówi Mahon. Co najważniejsze, dodaje, pacjenci, u których wystąpił nawrót molekularny, zazwyczaj odzyskują swoją poprzednią głęboką odpowiedź molekularną po wznowieniu leczenia TKI. Tylko rzadko zgłaszano przypadki progresji do zaawansowanej choroby w którymkolwiek z badań z przerwaniem.
Oznacza to, że kwalifikujący się pacjenci są narażeni na niewielkie ryzyko w próbie odstawienia leczenia TKI. Otworzyło to również pytania o to, czy pacjenci, którym nie udało się osiągnąć trwałej remisji bez leczenia za pierwszym razem, mogą odnieść korzyści z ponownej próby.
Na to pytanie odpowiedziano w języku francuskimBadanie RE-STIM, ponownie koordynowane przez Mahona, które oceniło remisję bez leczenia u 70 pacjentów, którzy po raz drugi próbowali przerwać leczenie TKI po pierwszej nieudanej próbie. Wyniki, które zostały opublikowane w Cancer w 2017 r., wykazały wskaźniki remisji bez leczenia na poziomie 48% po 12 miesiącach, 42% po 24 miesiącach i 35% po 36 miesiącach.
Podczas gdy wskaźnik sukcesu jest zachęcający, powody, dla których drugie próby mogą się udać po niepowodzeniu pierwszej próby, nie są w pełni zrozumiałe, mówi Susanne Saussele z Uniwersytetu w Mannheim w Niemczech, która następnie współpracowała z Mahonem jako współgłówna badaczka w badaniu EURO-SKI. „Może być tak, że pierwsze leczenie działa jak szczepionka, pobudzając układ odpornościowy, gdy pacjent jest narażony na leczenie TKI po raz drugi. Albo też, dodatkowe lata leczenia mogły ostatecznie zabić komórki macierzyste CML”, mówi.
„Powody, dla których drugie próby mogą się udać po niepowodzeniu pierwszej próby, nie są w pełni zrozumiałe”
ZEURO-NARCIARSTWO(European Stop Kinase Inhibitors), Mahon i Saussele starali się poszerzyć nabór pacjentów poza Francję, do etapu europejskiego. Ich intencją było nabór znacznie większej populacji pacjentów, aby umożliwić eksplorację czynników prognostycznych. Łącznie 758 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową zostało zrekrutowanych z 61 europejskich ośrodków w 11 krajach. Aby kwalifikować się do naboru, musieli oni przyjmować imatinib lub leczenie TKI drugiej generacji (nilotinib lub dasatinib) przez co najmniej trzy lata i osiągnąć rok stałej głębokiej odpowiedzi molekularnej. Tym razem niewielki grant został przyznany przezEuropejska Sieć Białaczkido analiz statystycznych, przy czym każdy z badaczy na szczeblu krajowym odpowiada za pozyskiwanie własnych środków finansowych.
Wyniki dla głównego punktu końcowego– molekularne przeżycie bez nawrotu – zostały opublikowane w Lancet Oncology w 2018 r., a Saussele był pierwszym autorem. Wykazali, że 61% pacjentów było wolnych od nawrotu po sześciu miesiącach, spadając do 50% po 24 miesiącach. Wyniki były podobne niezależnie od tego, czy zastosowano imatinib, czy inhibitory kinazy tyrozynowej drugiej generacji.
Remisja bez leczenia w badaniu EURO-SKI
Badanie przeprowadzone na ponad 750 pacjentach, którzy zakończyli leczenie po przyjmowaniu inhibitora kinazy tyrozynowej (TKI) przez co najmniej trzy lata i uzyskali głęboką odpowiedź molekularną, wykazało, że 61% pacjentów pozostało w remisji bez leczenia po 6 miesiącach, spadając do 50% po 24 miesiącach. (13 pacjentów zdecydowało się powrócić do przyjmowania leków TKI pomimo braku nawrotu molekularnego. Czerwona linia obejmuje to jako „zdarzenie”). Wysiłki badawcze koncentrują się obecnie na zrozumieniu czynników, które determinują sukces w przerwaniu leczenia i na tym, jak pomóc pacjentom w pomyślnym przerwaniu leczenia farmakologicznego, jeśli nie uda im się przy pierwszej próbie. Źródło : S Saussele i in. (2018)Zaprzestanie terapii inhibitorem kinazy tyrozynowej w przewlekłej białaczce szpikowej (EURO-SKI): wstępnie określona analiza okresowa prospektywnego, wieloośrodkowego, nierandomizowanego badania. Lancet Oncology 19:747–57 (ryc. 3). Opublikowano ponownie za zgodą Elsevier. © 2018 Elsevier Ltd
Wyniki analizy czynników prognostycznych– drugorzędny punkt końcowy – przedstawiono w drugim artykule EURO-SKI, opublikowanym w JCO w marcu 2024 r. Czas trwania leczenia TKI i czas trwania głębokiej odpowiedzi molekularnej przed przerwaniem leczenia TKI zidentyfikowano jako główne czynniki prognozujące większą odpowiedź molekularną po sześciu miesiącach. W przypadku utraty większej odpowiedzi molekularnej po sześciu miesiącach, czas trwania leczenia TKI, odsetek blastów we krwi obwodowej i liczba płytek krwi w momencie rozpoznania były istotnymi czynnikami predykcyjnymi.
W grupie wiekowej 18–39 lat i 40–59 lat zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie obciążenia zmęczeniem w miarę upływu czasu
Inne analizy EURO-SKI obejmują badanie jakości życia, przeprowadzone przez Fabio Efficace, kierownika jednostki badawczej Health Outcomes Research Unit w GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto), Rzym. Badanie,streszczenie S159, zaprezentowane na Kongresie Europejskiego Towarzystwa Hematologicznego w 2023 r. we Frankfurcie, wykazały, że pacjenci w wieku od 18 do 39 lat oraz od 40 do 59 lat zazwyczaj zgłaszali większą poprawę jakości życia w zakresie kilku wyników czynnościowych i objawowych niż osoby w grupach wiekowych 60–69 i 70+.
Na przykład, u pacjentów w grupach wiekowych 18–39 i 40–59 zaobserwowano statystycznie istotny spadek obciążenia zmęczeniem w czasie, ale nie zaobserwowano statystycznie istotnej poprawy w dwóch starszych grupach wiekowych. „To mówi nam, że młodsi pacjenci odnoszą większe korzyści z zaprzestania leczenia pod względem jakości życia. Prawdopodobnie wynika to z faktu, że starsi pacjenci cierpią na choroby współistniejące, co sprawia, że korzystne efekty zaprzestania TKI są mniej spektakularne” — mówi Saussele.
Informacje o czynnikach prognostycznych i jakości życia mogą być nieocenione w pomaganiu pacjentom, którzy osiągnęli wymaganą odpowiedź molekularną, w podejmowaniu świadomych decyzji, czy przerwanie leczenia jest dla nich właściwe. „Ostatecznie, czy pacjenci, którzy spełniają wszystkie wymagania, przestaną, to ich indywidualna decyzja. Musisz omówić skutki uboczne, których doświadczają podczas leczenia, a także czynniki, takie jak to, czy chcą podróżować i odwiedzać miejsca, w których regularne monitorowanie BCR-ABL [wymagane do przerwania leczenia] może być niedostępne”, mówi Saussele.
Potencjalne wady odstawienia narkotyków
Odejście od leczenia TKI jest bardzo mile widzianą opcją dla pacjentów, którzy spełniają kryteria. Jednak znaczna część społeczności CML ma obecnie zastrzeżenia co do pójścia tą drogą.AnkietaW badaniu opublikowanym w czasopiśmie Leukemia & Lymphoma w 2018 r. podano, że jeden na pięciu pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML), którzy spełnili kryteria przerwania leczenia, nie jest zainteresowany przerwaniem leczenia.
W swojej praktyce klinicznej Saussele zaobserwowała dwa różne podejścia do zaprzestania leczenia. „Są pacjenci zdiagnozowani przed próbami zaprzestania, którzy zostali uwarunkowani, aby oczekiwać leczenia przez całe życie i wymagają pewnych przekonywań. Są też pacjenci zdiagnozowani po próbach zaprzestania, którzy od samego początku mają ambicję zaprzestania” – mówi.
Jan Geissler, rzecznik praw pacjentów i współzałożycielSieć rzeczników CMLw 2008 r. mówi, że wielu pacjentów lubi pewność, że mogą codziennie przyjmować tabletkę i zapomnieć o swojej przewlekłej białaczce szpikowej. „Czują, że dotarli do bezpiecznej przystani i nie chcą być narażeni na nowe ryzyko, takie jak to, czy ich choroba powróci i czy będą w stanie powrócić do tego samego poziomu reakcji”.
Choć sama wizja uwolnienia się od konieczności codziennego brania tabletki wydaje się atrakcyjna, dodaje, wiąże się ona z nową tyranią związaną z koniecznością regularnych badań krwi w celu sprawdzenia, czy choroba pozostaje w głębokiej remisji molekularnej i czy można bezpiecznie zrezygnować z leczenia.
Testy te wykonuje się z wykorzystaniem reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w celu sprawdzenia poziomu BCR-ABL we krwi.Wytycznez European Leukemia Network stwierdzają, że bezpośrednio po zaprzestaniu leczenia pacjenci wymagają testu PCR co cztery tygodnie, następnie po sześciu miesiącach odstępy mogą zostać wydłużone do co sześciu tygodni, a po roku do co ośmiu tygodni. Jak wskazuje Geissler, który zaprzestał leczenia w 2014 r., może to być coś więcej niż tylko drobna niedogodność.
Mimo że nie leczyłem się przez 10 lat, Geissler nie uważa się za wyleczonego. „Jestem wolny od terapii, ale nadal mam przewlekłą białaczkę szpikową”
„Chociaż to tylko pobranie krwi, nie można nie doceniać psychologicznego ciężaru oczekiwania na wyniki” – mówi. „Jeśli spojrzysz na moje wyniki PCR, chociaż są bliskie technicznemu poziomowi wykrywania minimalnej choroby resztkowej, to ciągle rosną i spadają. Jesteś na nieustannym rollercoasterze, gdzie obawiasz się, że choroba mogła powrócić. Nagle CML ciągle pojawia się z tyłu głowy, wdzierając się do codziennych myśli w sposób, w jaki nigdy nie miało to miejsca, gdy byłem na terapii”. Pomimo 10 lat bez leczenia, Geissler nie uważa się za wyleczonego. „Jestem wolny od terapii, ale nadal mam CML” – mówi.
Ankietaprzeprowadzone przez Geisslera i współpracowników z CML Network, obejmujące 1016 pacjentów z CML w 68 krajach, dostarczają informacji na temat obciążenia emocjonalnego, jakie może wiązać się z remisją bez leczenia. Wyniki, opublikowane wBiałaczkaBadania z 2020 r. wykazały, że w momencie, gdy ludzie rozważają zaprzestanie, 22% stwierdziło, że chciałoby otrzymać informacje na temat efektów psychologicznych, a w ciągu pierwszych sześciu miesięcy od zaprzestania tylko 18% respondentów stwierdziło, że rozmawiało z lekarzem o tym, jak radzić sobie z aspektami psychologicznymi, 31% stwierdziło, że odczuwało strach lub niepokój przed i/lub po testach monitorujących PCR, a 56% stwierdziło, że odczuwało strach lub niepokój w pewnym momencie tej fazy.
Takie wyniki wskazują na potrzebę większego wsparcia psychologicznego dla pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML), którzy przestają przyjmować TKI. „Pacjenci muszą wiedzieć, że są pod opieką i są ściśle monitorowani, a także że nie są częścią eksperymentu ze swoim życiem” – mówi Geissler.
„Lekarze często mówią o „nawrocie”, ale to nie jest nawrót, tylko porażka w zaprzestaniu leczenia”
Badanie wykazało, że ponowne rozpoczęcie leczenia z powodu nawrotu molekularnego jest szczególnie trudnym czasem, przy czym 35% pacjentów zgłasza, że czuje się gorzej emocjonalnie niż przed przerwaniem leczenia. Pacjenci potrzebują pomocy, aby zrozumieć, że nawrót molekularny po przerwaniu TKI nie jest „niepowodzeniem leczenia”, mówi Geissler. „Używane słownictwo jest ważne. Lekarze często mówią o „nawrocie”, ale to nie jest nawrót, to niepowodzenie przerwania leczenia. Pacjenci kontynuują tę samą ścieżkę, którą podążali wcześniej”, mówi. To kwestia semantyki, dodaje Geissler: znacznie mniej przerażającą – i dokładniejszą – terminologią byłoby nazwanie tego „niepowodzeniem bycia wolnym od leczenia”.
Czy to może być przyszłość?
Pewnym znakiem zaufania do strategii remisji bez leczenia, przynajmniej w przypadku przewlekłej białaczki szpikowej (CML), jest to, że niektóre firmy farmaceutyczne obsługujące tę społeczność finansują obecnie własne badania kliniczne, w tym badania nad zaprzestaniem stosowania dasatynibu (DADI, badanie First-line DADI, D-STOP i DASFREE) oraz nad zaprzestaniem stosowania nilotynibu (STAT2, ENESTFreedom, ENESTSTop i NILst). „Wraz z obawami o skutki uboczne inhibitorów kinazy tyrozynowej drugiej generacji dynamika uległa zmianie” — wyjaśnia Mahon. „Możliwość wykazania, że leków nie trzeba przyjmować przez całe życie, stała się przewagą marketingową dla firm”.
W społeczności akademickiej wysiłki badawcze koncentrują się obecnie na zwiększeniu odsetka pacjentów, którzy są w stanie osiągnąć remisję bez leczenia. „Po pierwsze, tylko około dwie trzecie pacjentów przyjmujących TKI może osiągnąć poziom odpowiedzi molekularnej uważany za warunek konieczny do zaprzestania leczenia” — mówi Geissler. „Następnie, z tych, którzy zaprzestaną, około połowa będzie musiała ponownie rozpocząć leczenie. Łącznie oznacza to, że tylko jedna trzecia populacji CML będzie w stanie skutecznie przerwać leczenie”.
Co kryje się za rozbieżnymi doświadczeniami pacjentów z podobnymi poziomami choroby resztkowej po zaprzestaniu leczenia TKI, jest obecnie „pytaniem za milion dolarów” w CML. Dlaczego niektórzy pacjenci nawracają, podczas gdy inni mogą pozostać bez leczenia przez wiele lat? Co intrygujące, odpowiedzi wydają się wskazywać na przeciwnowotworowe reakcje immunologiczne.
„Zaczynamy rozumieć, że u poszczególnych pacjentów występują różnice w liczbie uśpionych komórek macierzystych znajdujących się w szpiku kostnym, a także w tym, jak dobrze komórki macierzyste są kontrolowane przez ich układ odpornościowy” – wyjaśnia Saussele.
„U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML), u których konieczne było ponowne rozpoczęcie leczenia, poziom NK był niższy niż u pacjentów, u których leczenie można było kontynuować”
Jani Huuhtanen, badacz podoktorancki specjalizujący się w hematologii klinicznej, pracujący w laboratorium Satu Mustjoki na Uniwersytecie Helsińskim, badałodpowiedzi immunologiczne u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. W badaniu opublikowanym w Leukemia w styczniu 2024 r. przeprowadził retrospektywną analizę próbek pobranych od pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w momencie diagnozy, a następnie przed i po zaprzestaniu leczenia TKI, stosując sekwencjonowanie RNA pojedynczych komórek. Następnie porównał odpowiedzi immunologiczne z odpowiedziami osób zdrowych i osób z innymi nowotworami. Wyniki wykazały, że w porównaniu ze zdrowymi osobami i osobami z innymi nowotworami pacjenci z przewlekłą białaczką szpikową (CML) mieli charakterystyczne profile komórek NK (natural killer) – rodzaju cytotoksycznych limfocytów mających kluczowe znaczenie dla odporności.
Co więcej, mówi Huuhtanen, „u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML), którzy musieli wznowić leczenie [po jego przerwaniu], poziom NK był niższy niż u tych, którzy mogli kontynuować przerwanie leczenia. Zespół wykazał również, że TIM3 (domena 3 immunoglobuliny komórek T i mucyny), punkt kontrolny układu odpornościowego znajdujący się na komórkach układu odpornościowego, powstrzymywał komórki NK. Wyniki te podnoszą prawdopodobieństwo, że przeciwciała neutralizujące TIM3, takie jak sabatolimab, mogą być podawane pacjentom, u których nie udało się uzyskać remisji bez leczenia, w celu zwiększenia poziomu komórek NK i poprawy wyników przerwania leczenia.
Niewątpliwie istnieją inne środki, które również mogłyby zostać użyte do przechylenia równowagi immunologicznej na korzyść pacjenta. We wcześniejszym badaniu opublikowanym w Journal of Clinical Investigation w 2022 r. Huuhtanen i współpracownicy wykazali, żedodanie interferonu alfaw przypadku TKI dasatinib zwiększył liczbę komórek układu odpornościowego u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową.
„Na podstawie naszych badań uważamy, że najpierw należy uruchomić odpowiedź immunologiczną organizmu na komórki nowotworowe, aby umożliwić większej liczbie pacjentów zaprzestanie przyjmowania leków” – mówi Huuhtanen.
Zespół z Uniwersytetu Helsińskiego planuje teraz zbadać łączenie interferonu alfa z różnymi TKI przed przerwaniem leczenia, aby zidentyfikować optymalne połączenia. „Musimy zmienić nastawienie z ciągłego stosowania terapii przez wszystkich na takie, w którym pacjenci otrzymują terapię o ustalonym czasie trwania. Jeśli przerwanie leczenia nie działa, ponownie zaczynamy podawać lek i badamy bardziej spersonalizowane podejście, takie jak zmiana TKI lub wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej” — mówi Huuhtanen. „Jeśli prawdopodobieństwo powodzenia jest niskie, musimy wprowadzić inne strategie, aby móc przechylić szalę na korzyść pacjenta”.
To pierwszy z dwóch artykułów na temat budowania dowodów wokół strategii bezpiecznego przerwania leczenia lub wzięcia urlopu od leczenia u pacjentów z dobrze kontrolowaną rozsianą chorobą. Drugi artykuł będzie dotyczył wysiłków zmierzających do zbudowania bazy dowodów w dobrze kontrolowanym zaawansowanym raku piersi, nerek i jelita grubego