Ponatynib jest inhibitorem 3. generacji kinazy (TKI) BCR-ABL, aktywnym wobec niezmutowanej oraz zmutowanej formy kinazy również w przypadku obecności mutacji T315I. Jego skuteczność w dawce 45 mg/dobę w leczeniu chorych opornych na inhibitory 2. generacji lub ich nietolerujących został wykazana w badaniu 2 fazy PACE. Incydenty zakrzepicy tętniczej stwierdzono u 31% chorych. Analiza post hoc wykazała, że częstość powikłań naczyniowych zależna była od dawki ponatynibu.

Badanie OPTIC (identyfiktor badania na stronie clinicaltrials.gov: NCT02467270) było prospektywnym badaniem, w którym oceniano, czy redukcja dawki ponatynibu po uzyskaniu odpowiedzi będzie miała wpływ na zmniejszenie częstości powikłań naczyniowych.

Do badania włączano dorosłych chorych w fazie przewlekłej (CP) przewlekłej białaczki szpikowej (CML), którzy byli oporni lub nie tolerowali co najmniej 2 poprzednich TKI lub mieli mutację T315I. Wszyscy chorzy w chwili włączenia do badania mieli odsetek transkryptu BCR-ABL1 >1%. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1:1 do ramion z następującymi początkowymi dawkami ponatynibu: 45 mg, 30 mg lub 15 mg. Chorzy z ramion 45 i 30 mg po uzyskaniu redukcji transkryptu BCR-ABL1 ≤1% mieli zmniejszoną dawkę ponatynibu do 15 mg/d. Dawka 15 mg nie podlegała redukcji. W przypadku utraty odpowiedzi potwierdzonej w 2 kolejnych pomiarach zwiększano dawkowanie leku. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek uzyskanych odpowiedzi ≤1% BCR-ABL1 po 12 miesiącach. Drugorzędowymi punktami końcowymi były odsetki uzyskanych odpowiedzi cytogenetycznych i molekularnych oraz analiza przeżycia – czas przeżycia wolny od progresji (PFS) oraz czas całkowitego przeżycia (OS). PFS był zdefiniowany jako czas od przyjęcia pierwszej dawki leku do progresji do zaawansowanych faz, utraty odpowiedzi hematologicznej (CHR), utraty większej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR) lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.

Do czasu zakończenia analizy (maj 2020) mediana czasu obserwacji w całej grupie wynosiła 32 miesiące (zakres: 1-57). Zrandomizowano 282 chorych (po 94 w każdej kohorcie), z których 134 (47,5%) kontynuowało leczenie. Ponad połowa chorych (55%) przed rozpoczęciem badania otrzymało co najmniej 3 TKI, a 99% chorych było opornych na co najmniej 1 z nich. U większości z nich (61%) najlepszą uzyskaną odpowiedzią była CHR lub gorzej.

Odsetek chorych, którzy uzyskali BCR-ABL1 ≤1% wynosił 44,1% (98,3% CI: 31,7-57) dla grupy leczonej wyjściowo dawką 45 mg, 29% (18,4-41,6) dla grupy z dawką 30 mg i 23,1% (13,4-35,3) w kohorcie 15 mg. Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi wyniosła odpowiednio 6 (2,9-18), 3 (2,9-15,3) oraz 6 (2,9-31,) miesięcy. Odsetek uzyskanych większych odpowiedzi molekularnych (MMR) wynosił odpowiednio 34,4%, 24,7% i 23,1%, zaś MCyR – 50,5%, 33,3%, 43,8%. W podgrupie chorych z obecną mutacją T315I szacowany odsetek uzyskania BCR-ABL1 ≤1% po 12 miesiącach leczenia wynosił 60% w porównaniu do 48% dla chorych bez obecności mutacji w kohorcie leczonej dawką 45 mg. W kohorcie z dawką 15 mg odsetki te wynosiły odpowiednio 10,5% i 29,6%. Progresja do zaawansowanych faz wystąpiła u 10% chorych (akceleracja) i 3% (kryza blastyczna).

Mediana PFS nie została osiągnięta w kohortach 45 i 30 mg, a w grupie z dawką 15 mg wynosiła 45,6 miesiąca. Szacowany 2-letni PFS określono na 80%, 76% i 78% dla dawek 45, 30 i 15 mg. Mediana OS nie została osiągnięta w żadnej z podgrup, a szacowany 2-letni OS wynosił >90% w każdej z podgrup. Dawkę ponatynibu zredukowano u 79,8% chorych z ramienia 45 mg, 61,7% z ramienia 30 mg i 35% z ramienia 15 mg. Mediana czasu do redukcji dawki była najkrótsza w ramieniu 45 mg (3,4 miesiąca), a najdłuższa w ramieniu 15 mg (11,4 miesiąca). Spośród chorych z ramion 45 i 30 mg, u których zredukowano dawkę, odpowiedź utrzymało 75% chorych.

Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi w jakimkolwiek stopniu w całej grupie badanej były nadciśnienie tętnicze (28%), bóle głowy (18%) i wzrost aktywności lipazy (17%). Toksyczność hematologiczna obejmowała małopłytkowość (40%), neutropenię (26%) i niedokrwistość (19%). Najczęstszą przyczyną przerwania leczenia był brak jego skuteczności – 52 chorych (18,8%). Zdecydowana większość tych chorych (77,4%) była w kohorcie z niższymi dawkami. Redukcji dawki z powodu działań niepożądanych wymagało odpowiednio 44,7%, 34% i 30,9% w ramionach 45 mg, 30 mg i 15 mg. Powikłania naczyniowe związane z leczeniem wystąpiły u 17 chorych (6%): 9 w grupie 45 mg, 5 – w 30 mg i 3 w 15 mg. Odsetki tych powikłań w korelacji z ekspozycją na dawkę wynosiły odpowiednio 5,6%, 3,6% i 2,1%. Powikłania naczyniowe w stopniu 3 i wyższym wystąpiły u 13 chorych (4,6%; po 5 chorych w grupie 45 i 30 mg i u 3 chorych w grupie 15 mg). Rozpoczęcie leczenia dawką 45 mg wiązało się ze wzrostem ryzyka wystąpienia powikłań naczyniowych o 6,4% w porównaniu do dawki początkowej 15 mg (9,6% vs 3,2), jednak przy 26,3% wzroście odsetka odpowiedzi (51,6 vs 25,3%).

W trakcie badania wystąpiły 4 zgony związane z działaniami niepożądanymi: 2 nagłe zgony w kohorcie 45 mg u chorych z obecnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i 2 zgony z powodu zapalenia płuc w kohorcie 15 mg.

Ponatynib jest lekiem zarezerwowanym dla 3. linii leczenia CML lub w przypadku pojawienia się mutacji T315I. W badaniu OPTIC niemal wszyscy chorzy byli oporni na ostatni stosowany TKI. Obydwie sytuacje stanowią trudny problem kliniczny, ponieważ nie ma możliwości wyboru innego leczenia przeciwbiałaczkowego. Badanie OPTIC wykazało bezpieczną strategię redukcji dawki ponatynibu po uzyskaniu odpowiedzi, co pozwoliło zoptymalizować stosunek korzyści do ryzyka w trakcie leczenia. Modyfikacja dawki i jak najlepsze wyrównanie istniejących chorób sercowo-naczyniowych oraz zmniejszenie dawki ponatynibu po uzyskaniu odpowiedzi mogą zmniejszyć ryzyko ich wystąpienia.

Opracowano na podstawie:
J. Cortes i wsp.Ponatinib dose-ranging study in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a randomized, open-label phase 2 clinical trial Blood. 2021 Nov 25;138(21):2042-2050. doi: 10.1182/blood.2021012082.